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成都生物所在蛇毒素基因家族演化研究获进展
发表日期: 2022-07-19 编辑: 张之意 文章来源:
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 “一朝被蛇咬,十年怕井绳”。人类对蛇的恐惧与生俱来,被毒蛇咬伤的痛苦已深深“印刻”在大家的基因之中。全球每年约有5百万人被毒蛇咬伤,导致约40万人残疾,超过10万人死亡,与死于耐药结核病和多发性骨髓瘤的估计人数相当。在我国,每年毒蛇咬伤病例为1030 万人,病死率约为 5%,致残率高达25%30% 

 银环蛇俗称过基峡、白节黑、雨伞节、两步蛇等,是眼镜蛇科环蛇属剧毒蛇,在我国长江以南地区和南亚多国广泛分布,多栖息在林地、农田和灌木丛的近水处,昼伏夜出,主要以泥鳅、蛙类、蜥蜴、老鼠和其他蛇类为食。银环蛇毒液有强烈神经毒性,可以破坏神经递质在神经肌肉间的传递,被银环蛇咬伤后,患者伤口通常不会红肿和疼痛,而只有微痒或轻微麻木感,一般在16小时后出现全身症状,包括胸闷、乏力、视物模糊、眼睑下垂、呼吸困难甚至停止。2008年的数据统计显示,我国银环蛇咬伤致死率为26.9-33.3%,排所有蛇类之首。 

银环蛇,王聿凡摄 

 抗蛇毒血清是治疗银环蛇咬伤中毒的主要药品,但传统的抗蛇毒血清容易出现批次差异且可能导致严重过敏。要设计和制造更安全可靠的新一代抗蛇毒药物,则需依赖全面的银环蛇毒素基因家族序列信息。 

 近日,全球最大网赌网站李家堂研究团队基于多种高通量测序技术,组装了染色体水平的银环蛇参考基因组,同时结合多组织转录组,对银环蛇毒素基因家族的构成进行了深入探索,并进一步解析了眼镜蛇科毒液中重要毒素成分之一——三指毒家族的演化。 

 研究共发现118个银环蛇毒素基因拷贝,分属17个毒素家族(图1),其中三指毒家族(three-finger toxin, 3FTX),I型磷脂酶A2毒素家族(type I phospholipase A2, PLA2 I)和蛇毒Kunitz型丝氨酸蛋白酶抑制剂家族(snake venom Kunitz-type serine protease inhibitor, KUN)的基因拷贝数分别为30个、9个和31个,而这些拷贝的转录表达量可占所有毒素基因表达量的90%以上。 

 银环蛇毒素基因在染色体上的分布及拷贝数

 三指毒是眼镜蛇科蛇类毒液中最重要、功能分化最多样的毒素家族之一,因序列短、分化大,其起源和演化历程仍未完全厘清。通过重构3FTX及其潜在祖先蛋白的系统发育,并结合不同蛇种3FTX基因簇的共线性信息,研究发现3FTX家族很可能是其旁侧的LY6E祖先经过新功能化(neofunctionalization)产生,并且在眼镜蛇科物种出现前已分化出两个亚家族(分别定义为MKA-3FTXMKT-3FTX亚家族)(图2A)。MKT-3FTX亚家族在眼镜蛇科内发生大量复制分化,并成为该科蛇类毒液中主要的毒素效应物(图2A)。相比之下,MKA-3FTX亚家族在无毒的束带蛇(Thamnophis elegans)中有更多拷贝,而在银环蛇和印度眼镜蛇基因组中只有4个基因拷贝(图2B)。 

  3FTX系统发育及共线性关系。(A3FTX系统发育最大似然树。(B8种蛇类物种的3FTX基因家族簇及其旁侧保守锚定基因。 

  不同于在毒腺大量表达的MKT-3FTX基因4个银环蛇MKA-3FTX中只有1个受到正选择的拷贝在毒腺活跃表达,其余3个基因拷贝在肾脏中的表达相对更高(图3)。此外,相比其它MKA-3FTX旁系同源,毒腺中表达的MKA-3FTX在二级结构上多出一个beta片层,进一步提示了该亚家族功能上的分化(图4)。 

3FTX亚家族基因在不同银环蛇组织中的表达谱 

MKA-3FTX蛋白结构比较

 该研究结合高质量基因组和多组织转录组,对银环蛇毒素基因家族的构成进行了深入探索,并基于此进一步阐明了3FTX家族的演化。该研究为蛇毒演化和结构功能研究提供了宝贵数据资源,对开发安全可靠的抗蛇毒血清和候选药物有重要应用价值。 

 该研究成果以“The structural and functional divergence of a neglected three-finger toxin subfamily in lethal elapids”为题发表于“Cell Reports”。成都生物所博士后张之意为论文第一编辑,李家堂研究员为论文通讯编辑,吕云云、吴威、严超超、唐晨阳和彭长军参与了本项工作。本研究工作得到中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院前沿科学重点研究计划、国家自然科学基金等项目的支撑。 

 原文链接

    


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